Инсулиноподобный фактор 1. Причины появления инсулиноподобного фактора роста. Общая информация об исследовании

Описание

Человеческий инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1/ИФР-1) изготовляется по технологии рекомбинантной ДНК (rhIGF-1). IGF-1 является основным медиатором эффектов стимуляции роста . Таким образом, ИФР-1 также может стимулировать рост костей, мышц и внутренних органов. Его воздействие на скелетные мышцы является также сильно гиперпластическим, то есть препарат вызывает увеличение количества клеток в организме.
Однако, в отличие от чГР, IGF-1 оказывает на организм очень сильные инсулиноподобные эффекты. Он может поддерживать рост за счет увеличения поглощения , глюкозы и жирных кислот, но снижает уровень сахара в крови настольно, что при повышенной дозе может даже спровоцировать развитие тяжелой гипогликемии. Увеличенное поглощение жирных кислот также означает, что IGF-1 может способствовать липогенезу, или увеличению хранения запасов жира в организме. Препарат представляет интерес для культуристов и спортсменов в связи с его потенциалом поддержания роста скелетных мышц и соединительной ткани.
ИФР-1 чаще всего назначают для лечения тяжелого первичного дефицита ИФР-1 (первичного IGFD). Это заболевание характеризуется отсутствием нормальных уровней IGF-1 из-за недостатка осей гормона роста/IGF-1 (как правило, включающих ГР рецепторы, сигнальные пути, или IGF-1 генные дефекты). Такие пациенты, как правило, имеют нормальные или даже высокие уровни , но их организм не может ответить на него достаточным производством IGF-1. IGF-1 также может быть использован для лечения пациентов, имеющих в организме
антитела к . В обоих случаях пациент не страдает недостаточным уровнем ГР, но его организм не отвечает должным образом на терапию , что делает IGF-1 эффективным альтернативным лекарственным средством. Учитывая его влияние на обмен веществ, ИФР-1, однако, не считается способным заменить терапию ГР, и сохраняет за собой узкое поле терапевтического применения, одобренного FDA.

История

FDA США официально одобрило IGF-1 в августе 2005 года. Препарат продается под брендом Increlex, производства Tercica Inc. в Брисбене, Штат Калифорния. Tercica получила лицензию на данную технологию от компании Genentech, которая была первой компанией, продающей синтетический продукт в США (Protropin). RhIGF-1 от Tercica производится по аналогичной технологии рекомбинантной ДНК.
Процесс включает вставку гена, кодирующего человеческий IGF-1 белок, в бактерии кишечной палочки, которые затем синтезируют этот белок. В октябре 2006 года Tercia получает лицензию на распространение Increlex в Европе для фармацевтической фирмы Ipsen. В августе 2007 года Ipsen получает разрешение на маркетинг Increlex в Европейском Союзе.

Как поставляется

ИФР-1 (Increlex) поставляется в 4 мл многодозовых флаконах, содержащих 10 мг / мл вещества.

Структурные характеристики

ИФР-1 - человеческий IGF-L белок, производящийся по технологии рекомбинантной ДНК. Он состоит из цепи из 70 аминокислот и имеет молекулярную массу 7649 дальтон.
Его аминокислотная последовательность идентична эндогенному человеческому IGF-1.

Правила хранения

Не замораживать. Охлаждение (от 2° до 8° С (от 35° до 46° F)) требуется до и после разбавления.

Побочные эффекты IGF-1 (гипогликемия)

Наиболее распространенные неблагоприятные реакции на IGF-1 - гипогликемия, наблюдаемая по крайней мере в одном случае у 42% больных, получавших препарат во время клинических испытаний. Примерно 7% больных отметили сильную гипогликемию, и 5% отметили гипогликемический приступ или потерю сознания. Признаки от легкой до умеренной гипогликемии включают голод, сонливость, нечеткость зрения, депрессивное настроение, головокружение, потливость, сердцебиение, тремор, беспокойство, покалывание в руках, ногах, губах или языке, предобморочное состояние, неспособность сосредоточиться, головные боли, нарушения яна, тревога, невнятная речь, раздражительность, нарушение поведения, неустойчивость движений и изменения личности. При возникновении любого из этих симптомов следует немедленно употребить в пищу продукты или напитки, содержащие простые сахара, такие, как шоколадный батончик или углеводный напиток. Признаки тяжелой гипогликемии включают дезориентацию, припадки и потерю сознания. Тяжелая гипогликемия может привести к смерти и требует немедленного внимания медицинской помощи. Следует отметить, что в некоторых случаях симптомы гипогликемии могут быть ошибочно приняты за алкоголизм.
IGF-1 никогда не следует принимать перед сном или в дозах, превышающих рекомендуемые. В течение 20 минут (до или после) применения необходимо употребить в пищу еду и закуски.

Побочные эффекты IGF-1 (в местах инъекции)

Подкожное введение IGF-1 может вызвать кровоподтеки в месте инъекции. Оно может также вызвать локальное увеличение жировой ткани, что может быть усугублено при повторном введении инъекции в то же место. Рекомендуется регулярно менять места инъекций.

Побочные эффекты IGF-1 (общие)

Другие возможные побочные реакции на терапию IGF-1 включают боль в суставах, рост миндалин, храп, головную боль, головокружение, судороги, рвоту, боль в ушах, потерю слуха и гипертрофию вилочковой железы. У значительного числа пациентов наблюдались небольшие увеличения концентраций в сыворотке АСТ (аспартатаминотрансферазы), АЛТ (аланинаминотрансферазы), ЛДГ (лактатдегидрогеназы), но они не были связаны с гепатотоксичностью. IGF-1 может стимулировать рост внутренних органов. В первые годы долгосрочной терапии в ходе клинических испытаний была особенно заметна гипертрофия почек и селезенки, без снижения функциональности почек. Наблюдалось повышение уровней холестерина и триглицеридов, однако они оставались в верхних пределах нормы. В некоторых случаях наблюдались признаки увеличения сердца, но они не вызывали каких-либо клинически значимых изменений. Еще не было полностью оценено общее соотношение между использованием IGF-1 и изменениями активности сердца. У нескольких пациентов наблюдалось утолщение мягких тканей лица, чему должно быть уделено внимание в ходе терапии. Злоупотребление IGF-1 может привести к акромегалии, заболеванию, которое характеризуется видимым утолщением костей, особенно ног, лба, рук, челюсти и локтей. В связи эффектами hIGF1, способствующими росту, препарат не следует использовать людям с активным или повторяющимся раком.

Инструкция по применению ИФР-1 (IGF-1)

IGF-1 предназначен для подкожного введения.
От начала терапии до установления надлежащей поддерживающей дозы требуется тщательный мониторинг уровней глюкозы в крови. Рекомендуемая стартовая доза составляет от 0,04 до 0,08 мг/кг (от 40 до 80 мкг/кг) дважды в день. Эта доза может быть увеличена на 0,04 мг/кг за одну инъекцию, и достигать не более 0,12 мг/кг дважды в день. Не рекомендуется применять дозы больше, чем 0,12 мг/кг из-за потенциального риска проявления гипогликемических эффектов. IGF-1 необходимо применять в течение 20 минут (до или после) еды или закуски.
ИФР-1 не широко используется в спортивных целях. Общие принципы применения еще не были установлены. Из-за потенциальных последствий тяжелой гипогликемии, максимальные дозы среди бодибилдеров и спортсменов не должны заметно превышать терапевтические рекомендации к применению. Лучше всего принимать этот препарат в циклах, длящихся не более 8-12 недель, чтобы свести к минимуму нежелательный рост органов или увеличение жира.

Одним из жизненно необходимых человеческому организму гормональных веществ является инсулиноподобный фактор роста - ИФР -1. Это химически сложное вещество вырабатывается в микроскопических количествах, но опосредованно выступает регулятором многих процессов жизнедеятельности: дифференциации, роста и развития клеток тканей и органов, синтеза белков, обмена липидов и т. д. Функции гормона в организме разнонаправлены и разнообразны, поэтому недостаточная или избыточная продукция ИФР-1 может вызвать серьезные нарушения в его работе и спровоцировать развитие многих заболеваний.

Показать всё

Что это такое?

Инсулиноподобный фактор роста (ИФР -1, соматомедин С) - это пептид, получивший свое название благодаря химическому сродству с инсулином. Синтезируется вещество в основном гепатоцитами печени при непосредственном участии инсулина: гормон обеспечивает получение всех необходимых 70 аминокислот для запуска синтеза соматомедина. Затем с током крови ИФР-1 транспортируется белками-переносчиками ко всем органам и тканям. Соматомедин также может синтезироваться самостоятельно в других тканях организма.

Трехмерное изображение ИФР-1

В 70-х годах прошлого столетия ученые обнаружили его как вещество-посредник, обеспечивающее связь между гормоном роста - соматотропином (СТГ) и клетками организма. Практически все действие гормона роста в тканях обеспечивается ИФР-1. Для сохранения своей активности до нескольких часов он связывается со специальными белками-носителями плазмы крови. Необходим для нормального роста детей, у взрослых отвечает за рост мышечной ткани (играет роль анаболического гормона).

Стимуляторами синтеза ИФР-1 являются:

СТГ - гормон роста;
белковая пища;
эстрогены;
андрогены;
инсулин.

Глюкокортикостероиды напротив угнетают секрецию соматомедина. Так как в норме ИФР-1 стимулирует рост костей, соединительной и мышечной тканей, то это является одним из доказанных фактов неблагоприятного влияния глюкоротикостероидов на скорость роста организма, его развития и полового созревания.

В отличие от гормона роста, который интенсивнее продуцируется в ночное время, концентрация соматомедина стабильна. Производится организмом на протяжении всей жизни, а не только в периоды активного роста.

Основные функции в организме

Химики и биологи продолжают исследовать вещество, но несколько механизмов действия уже подтверждены научными изысканиями:

1. Соматотропный гормон самостоятельно практически не взаимодействует с клетками периферических тканей организма. ИФР-1 является основным первичным посредником, необходимым для проникновения в клетки гормона роста.
2. Соматомедин стимулирует рост, дифференциацию и развитие клеток скелетных мышц, соединительной, нервной и костной ткани, кровяных стволовых клеток и клеток таких важных внутренних органов, как печень, почки, легкие.
3. ИФР-1 замедляет апоптоз - генетически и физиологически запрограмированную гибель клетки.
4. Ускоряет синтез белка и замедляет его разрушение.
5. ИФР-1 повышает способность клеток сердца - кардимиоцитов - делиться, тем самым увеличивая работоспособность сердечной мышцы и защищая ее от старения. Доказано, что пожилые люди, имеющие высокие показатели ИФР-1 меньше страдают сердечно-сосудистыми заболеваниями и дольше живут.
6. Способен активировать рецепторы инсулина, благодаря чему глюкоза поступает внутрь клетки и создается дополнительный энергетический резерв.

Большой интерес представляет последние исследования роли соматомедина в онкологических процессах. Последние клинические испытания показали возможную онкогенную активность повышенного уровня вещества в организме и взаимосвязь между возникновением опухолей и высоким уровнем ИФР-1.

Симптомы дефицита и избытка ИФР-1

Недостаток секреции соматомедина в детском организме проявляется следующим образом:

низкий рост, карликовость;
замедленное физическое и психическое развитие;
снижение мышечного тонуса;
специфическое"кукольное" лицо;
отсутствие или сильная задержка полового созревания.

Карликовость

У взрослых пациентов наблюдается остеопороз, более или менее выраженное снижение мышечной массы, изменения в липидограмме - потенциально опасные сдвиги жирового обмена.

Избыток продукции ИФР-1 также приводит к развитию различных патологий:

гигантизм у детей, проявляющий себя интенсивным ростом костей, что приводит не только к аномально высокому росту тела, но и увеличению до огромных размеров рук и ног;
во взрослом возрасте происходит патологическое увеличение лицевых костей, особенно нижней челюсти и надбровных дуг, а также кистей рук и стоп;
появляется повышенное потоотделение, хроническая усталость, головная боль, суставные боли;
может наблюдаться более или менее выраженное увеличение внутренних органов (сердца, печени, селезенки);
нарушение функций обоняния и зрения;
у мужчин диагностирую снижение полового влечения и эрекции;
значительное нарушение толерантности к глюкозе и развитие сахарного диабета;
устойчивое повышение артериального давления.

Гигантизм

Особенности подготовки к анализу

Забор крови для анализа на ИФР-1 осуществляют в утренние часы с 7 до 10 часов, натощак, после как минимум 8-12 часов голодания. Разрешается пить негазированную воду. Для получения достоверного результата за два дня до и в день сдачи анализа запрещается употребление алкоголя и табачных изделий, прием сильнодействующих лекарственных препаратов (исключение составляют жизненно необходимые). Запрещены интенсивные физические нагрузки накануне и в день взятия крови.

Анализ на ИФР-1 не заменяет исследование содержания в крови СТГ (гормона роста). Для достоверной картины патологии проводят оба исследования!

Показания к контролю

Существует ряд медицинских показаний к периодическому или постоянному контролю содержания ИФР-1 в крови. Анализ рекомендовано сдать при:

различных патологиях, связанных с избытком или недостатком гормона роста;
чрезмерно низким или напротив высоким ростом у ребенка;
резком увеличении отдельных частей тела у взрослого человека и соответствующих изменений внешности;
несоответствии костного возраста биологическому;
диагностической оценке функции гипофиза;
проверке эффективности лечения препаратами гормона роста.

Нормы содержания ИФР-1

Уровни гормона всегда зависят от возраста и пола, причем физиологически нормальные минимальные уровни соматомедина наблюдаются у детей до 5 лет и лиц преклонного возраста. Нормы содержания соматомедина (мг/л) в зависимости от возраста и пола указаны в таблице.

Возраст (лет)	Мальчики (мужчины)	Девочки (женщины)
0-2	31-160	11-206
2-15	165-616	286-660
15-20	472-706	398-709
20-30	232-385	232-385
30-40	177-382	177-382
40-50	124-310	124-310
50-60	71-263	71-263
60-70	94-269	94-269
70-80	76-160	76-160

Нормы ИФР-1 в крови не закреплены международными стандартами, поэтому напрямую зависят от методики исследования и используемых в лаборатории реактивов. В бланках лабораторных исследований норма указана в графе"референсные значения".

На результаты анализа могут повлиять ряд факторов или состояний, присущих конкретному пациенту. Повысить секрецию могут:

белковая пища;
молочные продукты;
стрессы;
высокие физические нагрузки;
парентеральное (через капельницу) питание;
тестостерон.

В свою очередь показатель может быть понижен из-за:

высоких доз эстрогенов;
ксенобиотиков (тяжелые металлы, пестициды, нефтепродукты, синтетические ПАВ и т. д.);
беременности - с понижением до 30% в первом триместре и постепенным последующим повышением;
избыточного веса в стадии ожирения;
климактерических процессов;
различных воспалительных процессов.

Причины патологического повышения и понижения ИФР-1

Причиной снижения концентрации показателя могут быть как внешние, так и внутренние факторы:

гипофизарный нанизм (дефицит выработки СТГ гипофизом), легко преодолевается при заместительном введении СТГ;
индивидуальная нечувствительность ИФР-1 к СТГ на уровне ИФР-1;
мутация рецепторов к СТГ (SHP2 и STAT5B);
анорексия и голодание нервной этиологии;
острая нехватка белка в пище при экстремальных диетах;
хронические болезни печени и почек;
нарушения всасывания питательных веществ в кишечнике (мальабсорбция), возникающие при хроническом панкреатите, оперативного удаления частей кишечника;
гипофункция щитовидной железы (гипотиреоз).

Повышенную секрецию показателя вызывают патологические состояния гипофиза:

аденогипофиз (акромегалия, опухоль гипофиза) - нарушение функции передней доли гипофиза;
гигантизм (макросомия) - повышенная секреция СТГ гипофизом до закрытия зон роста костей;
гиперпитуитаризм - повышение гормональной функции гипофиза.

Организм человека - сложная целостная система, где нарушение нормальной работы одного органа сразу вызывает цепную реакцию различных патологических изменений, особенно это касается гормонов - основных регуляторов жизнедеятельности. Поэтому установленные отклонения от нормальных пределов в показателях соматомедина помогают диагностировать и осуществлять своевременное лечение многих заболеваний.

СТГ – главный регулятор роста. Он стимулирует продольный рост костей, рост хряща, рост и дифференцировку внутренних органов и мышечной ткани. Сам по себе СТГ на рост не влияет: его эффекты опосредуются ИФР-I и ИФР-II, которые синтезируются, главным образом, в печени под влиянием СТГ.

СТГ - секреция и влияние гормона

Гормон роста (СТГ или соматотропин) вырабатывается в передней доле гипофиза.

СТГ секретируется соматотропными клетками аденогипофиза и представляет собой пептид, содержащий 191 аминокислоту. Основное количество СТГ секретируется в ночное время, в начале глубокого сна, что особенно выражено у детей.

Секреция гормона роста контролируется гипоталамусом через механизм отрицательной обратной связи по воздействию других гормонов.
Секреция СТГ имеет импульсный характер с выраженным суточным ритмом. Гормон роста выделяется короткими импульсами длительностью 1 - 2 часа, преимущественно в ночное время во время глубокого сна.

Гормон роста, попадая в кровь, стимулирует выработку Инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-I), в основном в печени. ИФР (IGF-I, IGF-II), играют ключевую роль в пролиферации и дифференцировке специфических функций многих типов клеток. ИФР-I идентичен соматомедину C (Sm-C) и регулируется с помощью гормона роста (СТГ) и питания.

Есть ряд других факторов влияет на уровень ИФР-I: к снижению ИФР приводит недоедание, гипотиреоз, заболевания печени, сахарный диабет, хронические воспалительные заболевания, злокачественные опухоли и множественное травмы. Повышенные уровни, с другой стороны, встречаются в случае преждевременной половой зрелости и ожирения.

Гормон роста и инсулиноподобный фактор роста способствуют линейному росту у детей, а также являются анаболическими гормономи, стимулирующимиа синтез белка и расщипление жира.

Измерение гормона роста и ИФР

Поскольку гормон роста выделяется импульсами, единичное измерение не имеет никакого значения и является не показательным. Для того, чтобы получить представление об уровне СТГ проводят измерение уровня ИФР. Уровень ИФР, в отличие от СТГ, является более постоянным, и служит косвенным, но надежным показателем активности гормона роста.

Инсулиноподобного фактора роста (IGF-I или ИФР-1)

Измерение инсулиноподобного фактора роста-I (ИФР-I или ИПФР) - основной критерий при диагностике уровня гормона роста (СТГ) и нарушений роста. Самым важным преимуществом измерения ИФР-I над СТГ являются ее стабильные циркадные уровни, то есть даже одно измерение имеет убедительное значение.

Для того, чтобы иметь возможность правильно интерпретировать измерения ИФР, это крайне важно учитывать возрастные модель зависимости от уровней IGF-1, которые вы можете найти в инструкции по применению.

Таблица: Нормальные уровни сыворотки ИФР-I (нг/мл) в различных пубертатных этапах по Таннеру. Только дети и подростки в возрасте 7-17 лет были включены.

Диагностика и лечение дефицита соматотропного гормона у детей

Нарушения секреции и действия соматотропного гормона (СТГ) у детей служат главной причиной низкорослости. Основным методом лечения дефицита СТГ у детей является заместительная терапия генно-инженерным человеческим СТГ - соматропином.

Врожденный дефицит СТГ

Наследственный:
изолированный дефицит СТГ: мутации гена СТГ (известно 4 вида мутаций), мутации гена рецептора соматолиберина;
множественный дефицит гормонов аденогипофиза (мутации генов РIT-1, POU1F1, PROP1, LHX3, LHX4).
Идиопатический дефицит соматолиберина
Дефекты развития гипофиза или гипоталамуса:
пороки развития срединных структур головного мозга (анэнцефалия, голопрозэнцефалия, септооптическая дисплазия);
дисгенезия гипофиза (врожденная аплазия, гипоплазия, эктопия).

Приобретенный дефицит СТГ

Опухоли гипоталамуса и гипофиза (краниофарингиома, гамартома, нейрофиброма, дисгерминома, аденома гипофиза).
Опухоли других отделов головного мозга (например, глиома зрительного нерва).
Травмы (черепно-мозговая травма, хирургическое повреждение ножки гипофиза).
Инфекция и воспаление (менингит, энцефалит, аутоиммунный гипофизит).
Сосудистая патология (аневризма в области турецкого седла, инфаркт гипофиза).
Облучение.
Токсический побочный эффект химиотерапии.
Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз, саркоидоз).
Транзиторный (конституциональные и психосоциальные причины).

Периферическая резистентность к СТГ

Дефекты рецепторов СТГ (синдром Ларона).
Пострецепторные дефекты передачи сигнала СТГ.
Мутации генов ИФР-I и рецептора ИФР-I.
Биологически неактивный СТГ.
Супраселлярная киста, гидроцефалия, синдром пустого турецкого седла.

Дефицит СТГ встречается с частотой 1: 10000 – 1: 15000. Наиболее распространен идиопатический дефицит СТГ (65–75 %), но по мере совершенствования методов диагностики доля детей с идиопатическим дефицитом СТГ уменьшается, а частота органических форм дефицита СТГ растет.

Диагностика

При сборе анамнеза учитывают:
- сроки появления задержки роста (пренатальная; постнатальная – в первые месяцы жизни, до 5 лет, после 5–6 лет);
- перинатальную патологию (асфиксия, респираторный дистресс-синдром, родовая травма);
- эпизоды гипогликемии (судороги, потливость, беспокойство, повышенный аппетит);
- семейный анамнез (случаи низкорослости и задержки полового развития у ближайших родственников);
- хронические заболевания, влияющие на рост (болезни желудочно-кишечного тракта, почек, сердечно-сосудистой системы, болезни крови, наследственные нарушения метаболизма, эндокринные болезни, болезни костей).

Необходимые исследования
- осмотр (распознавание многих редких синдромов задержки роста основано, главным образом, на типичном фенотипе.);
- антропометрия - оценка роста на момент обследования, прогноз роста, скорость роста, пропорции тела;
- рентгенологическое исследование - определение костного возраста, рентгенография черепа, МРТ и КТ головного мозга;
- лабораторная диагностика - измерение уровня ИФР и ИФР-связывающих белков (ИФРСБ), оценка ритма и суточной секреции СТГ, стимуляционные пробы, экскреция СТГ с мочей;
- диагностика резистентности к СТГ (синдром Ларона - высокий или нормальный уровень СТГ, повышенную реакцию СТГ при стимуляции, при низких уровнях ИФР-1, ИФР-2 и ИФРСБ-3).

Осмотр

При осмотре обращают внимание на пропорции тела ребенка, черты лица, волосы, тембр голоса, вес, размеры полового члена. Исключают пангипопитуитаризм (по отсутствию симптомов дефицита других гормонов гипофиза – ТТГ, АКТГ, ЛГ, ФСГ, антидиуретического гормона). Наличие таких жалоб, как головная боль, нарушения зрения, рвота, позволяет заподозрить внутричерепную патологию. Детальный осмотр позволяет выявить наследственные синдромы, для которых характерна низкорослость (Шерешевского-Тернера, Рассела-Сильвера, Секкеля, Прадера-Вилли, Лоренса-Муна-Бидля, Гетчинсона-Гилфорда и др.); хондродисплазии (ахондроплазия и др.); эндокринные заболевания (врожденный гипотиреоз, гипофизарный синдром Кушинга, синдром Мориака); нарушения питания.

Оценка пропорций тела важна для исключения хондродисплазий. Существует множество форм скелетных дисплазий (остеохондродисплазия, диссоциированное развитие хряща и фиброзного компонента скелета, дизостозы и др.). Самая распространенная форма хондродисплазии – ахондроплазия.

Антропометрия

Оценка роста на момент обследования.
Для каждого ребенка с задержкой роста педиатр должен строить кривую роста на процентильных таблицах роста и веса, составленных по данным измерений этих параметров в репрезентативной группе детей данной национальности. До двухлетнего возраста рост ребенка измеряют лежа, старше 2 лет – стоя, с помощью ростомера.

Прогноз роста.
Построение и анализ кривой роста ребенка с учетом границ его окончательного роста, рассчитанных на основании среднего роста родителей. Если расчетный окончательный рост ребенка на момент осмотра, с учетом костного возраста, ниже предела рассчитанного интервала окончательного роста, следует говорить о патологической низкорослости. Задержка роста у детей с дефицитом СТГ усиливается с возрастом и к моменту установления диагноза рост у таких детей, как правило, более чем на 3 стандартных отклонения отличается от среднего в популяции для данного паспортного возраста и пола.

Скорость роста.
Помимо абсолютных показателей роста, важным параметром является скорость роста. Это весьма чувствительный индикатор даже самых малых изменений динамики роста ребенка, который отражает как ростостимулирующие воздействия (например, на фоне лечения соматропином, половыми гормонами, левотироксином), так и тормозящие (например, при прогрессирующем росте краниофарингиомы). Скорость роста рассчитывают за 6 месяцев 2 раза в год. У детей с дефицитом СТГ скорость роста обычно ниже третьего процентиля и не превышает 4 см/год.

Рентгенологические исследования

Определение костного возраста.
Для дефицита СТГ характерно значительное отставание костного возраста от паспортного (более 2 лет). Для определения костного возраста используют методы Гролиха и Пайла или Таннера и Уайтхауса. Показатели скорости роста и костного возраста являются одним из дифференциально-диагностических признаков гипофизарной карликовости и конституциональной задержки роста и полового развития.

Рентгенография черепа.
Рентгенологическое исследование черепа проводят для оценки формы и размеров турецкого седла и состояния костей черепа. При дефиците СТГ турецкое седло нередко малых размеров. При краниофарингиоме наблюдаются характерные изменения турецкого седла: истончение и порозность стенок, расширение входа, супраселлярные или интраселлярные очаги обызвествления. При повышенном внутричерепном давлении видно усиление пальцевых вдавлений, расхождение черепных швов.

КТ и МРТ головного мозга.
Морфологические и структурные изменения при дефиците СТГ включают гипоплазию гипофиза, разрыв или истончение гипофизарной ножки, эктопию нейрогипофиза, пустое турецкое седло. КТ и МРТ показаны при подозрении на любую внутричерепную патологию (объемное образование). Целесообразно более широкое, чем ранее, использование МРТ у детей перед началом лечения соматропином с целью исключения объемного образования даже при отсутствии неврологической симптоматики.

Лабораторная диагностика

Однократное измерение СТГ в крови не имеет диагностического значения вследствие импульсного характера секреции СТГ и вероятности получения крайне низких (нулевых) базальных значений даже у здоровых детей. В связи с этим используются другие методы – изучение ритма секреции СТГ, оценка стимулируемой секреции СТГ, измерение уровней ИФР и ИФР-связывающих белков, измерение экскреции СТГ с мочой .

Оценка ритма и интегрированной суточной секреции СТГ.
Диагностическим критерием дефицита СТГ считается суточная спонтанная интегрированная секреция гормона менее 3,2 нг/мл. Высокоинформативно также определение интегрированного ночного пула СТГ, который у детей с дефицитом СТГ составляет менее 0,7 нг/мл. Поскольку спонтанную суточную секрецию СТГ можно исследовать только с помощью специальных катетеров, позволяющих получать пробы крови каждые 20 минут в течение 12–24 часов, данный метод в клинической практике широко не используется.

Стимуляционные пробы.
Эти пробы основаны на способности разных веществ стимулировать секрецию и выброс СТГ соматотропными клетками. Наиболее распространены пробы с инсулином, клонидином, соматорелином, аргинином, леводопой, пиридостигмином. Любой из перечисленных стимуляторов вызывает значительный выброс СТГ (свыше 10 нг/мл) у 75–90 % здоровых детей. Полный дефицит СТГ диагностируют при его уровне после стимуляции менее 7 нг/мл, частичный дефицит – при уровнях от 7 до 10 нг/мл. Пробу с соматорелином проводят с целью дифференциальной диагностики между первичным гипофизарным и гипоталамическим дефицитом СТГ. Применяются и комбинированные стимуляционные пробы: леводопа + пропранолол, глюкагон + пропранолол, аргинин + инсулин, соматорелин + атенолол; прогестагены + инсулин + аргинин.

Для одновременной оценки нескольких гипофизарных функций удобно проводить комбинированные пробы с разными стимуляторами и разными либеринами: инсулин + протирелин + гонадорелин, соматорелин + протирелин + гонадорелин, соматорелин + кортикорелин + гонадорелин + протирелин. Например, при пробе с соматорелином, протирелином и гонадорелином низкие базальные уровни тиреотропного гормона и свободного тироксина в сочетании с отсутствием или заторможенным выбросом тиреотропного гормона говорят о сопутствующем вторичном гипотиреозе, а отсутствие выброса гонадотропинов в ответ на гонадолиберин в сочетании с низкими базальными уровнями этих гормонов указывает на вторичный гипогонадизм.

Необходимое условие проведения стимуляционных проб – эутиреоз. Сниженная реакция на стимуляцию наблюдается у детей с ожирением. Все пробы проводят натощак, в положении лежа. Обязательно присутствие врача. Противопоказанием для проведения пробы с инсулином является гипогликемия натощак (уровень глюкозы крови менее 3,0 ммоль/л), надпочечниковая недостаточность, а также наличие в анамнезе эпилепсии или текущая терапия противоэпилептическими препаратами. При пробе с клонидином возможны падение артериального давления и выраженная сонливость. Проба с леводопой в 20–25 % случаев может сопровождаться тошнотой и рвотой.

Экскреция СТГ с мочой.
Экскреция СТГ с мочой у здоровых детей значительно выше, чем у детей с дефицитом СТГ и идиопатической задержкой роста. Ночная экскреция СТГ с мочой коррелирует с суточной экскрецией, в связи с чем целесообразно исследовать только утреннюю порцию мочи. Вместе с тем данный метод оценки секреции СТГ еще не стал рутинным в клинической практике. Это связано с тем, что концентрации СТГ в моче очень малы (ниже 1 % от уровня СТГ в крови) и для их измерения требуются чувствительные методы.

Измерение ИФР и ИФР-связывающих белков.
Уровни ИФР-I и ИФР-II – наиболее значимые показатели в диагностике дефицита СТГ у детей. Дефицит СТГ четко коррелирует со сниженными уровнями ИФР-I и ИФР-II в плазме крови. Высокоинформативным показателем является также уровень ИФР-связывающего белка типа 3 (ИФРСБ-3). Его уровень в крови снижен у детей с дефицитом СТГ.

Лечение

Для лечения дефицита гормона роста используют гормональную терапию с применением рекомбинантного (синтетического) гормона роста - соматотропина.
В настоящее время в России прошли клинические испытания и разрешены к использованию следующие препараты соматропина: Нордитропин® (НордиЛет®) (Ново Нордиск, Дания); хуматроп (Лилли Франс, Франция); генотропин (Пфайзер Хелс АБ, Швеция); сайзен (Индустрия Фармасьютика Серано С. п. А., Италия); растан (Фармстандарт, Россия).

Соматропин не назначают при закрытых зонах роста, злокачественных новообразованиях, прогрессирующем увеличении внутричерепных опухолей. Относительным противопоказанием является сахарный диабет. До начала лечения внутричерепные повреждения должны быть устранены, а противоопухолевая терапия завершена.

Дозы и режимы введения соматропина

При лечении гипофизарной карликовости у детей существует четкая связь "доза – ростостимулирующий эффект", особенно выраженная в первый год лечения. Рекомендуемая стандартная доза соматропина при лечении классического дефицита СТГ составляет 0,1 МЕ/кг/сут (0,033 мг/кг/сут) подкожно, ежедневно в 20.00–22.00. Места введения: плечи, бедра, передняя брюшная стенка. Кратность введения составляет 6–7 инъекций в неделю. Считается, что данный режим примерно на 25 % эффективнее, чем 3 внутримышечные инъекции в неделю.

Показания и противопоказания
Показанием для назначения соматропина считается подтвержденный лабораторными и инструментальными диагностическими методами дефицит СТГ гипофизарного или гипоталамо-гипофизарного генеза. Лечение продолжают до закрытия зон роста или до достижения социально приемлемого роста.

Эффективность лечения соматропином
Скорость роста в начале пубертатного периода определяет конечный рост пациента. Поэтому лечение соматропином должно быть направлено на нормализацию роста к началу пубертата. Для достижения расчетного окончательного роста необходимы раннее выявление и раннее начало лечения дефицита СТГ. Эффективность лечения соматропином зависит не только от дозы и режима его введения, но и от статуса больного до начала терапии. Клинические данные свидетельствуют о том, что в целом эффективность лечения выше у детей младшего возраста, с меньшей скоростью роста до лечения, с большей задержкой роста и костного созревания, с большим дефицитом СТГ.

Лечение соматропином обычно прекращают при достижении скорости роста менее 2 см/год или при костном возрасте более 14 лет у девочек и более 16–17 лет у мальчиков.

Критерием эффективности терапии является увеличение скорости роста в несколько раз от исходной. Максимальная скорость роста – от 8 до 15 см/г – отмечается в первый год лечения, особенно в первые 3–6 месяцев. На втором году лечения скорость снижается до 5–6 см/г. Показатели скорости роста на втором и третьем годах терапии достоверно не различаются.

Помимо увеличения линейного роста, в процессе терапии соматропином отмечаются положительные сдвиги в гормональном, метаболическом, психическом статусе больных. Анаболический, липолитический и контринсулярный эффекты соматропина проявляются увеличением мышечной силы, улучшением почечного кровотока, повышением сердечного выброса, увеличением всасываемости кальция в кишечнике и минерализации костей.

Влияние на углеводный обмен
Лечение детей с дефицитом СТГ соматропином не повышает риск сахарного диабета. Тем не менее при длительном лечении рекомендуется периодически контролировать состояние углеводного обмена (см. табл. 2). При продолжительном применении больших доз соматропина у детей без классического дефицита СТГ и с сопутствующим сахарным диабетом возможно усугубление течения последнего.

Влияние на гормональный статус
Лечение соматропином может провоцировать клиническое проявление скрытого гипотиреоза. В связи с этим необходим контроль функционального состояния щитовидной железы.

Выраженные побочные эффекты
При лечении соматропином побочные эффекты очень редки. Они включают доброкачественную внутричерепную гипертензию, препубертатную гинекомастию, артралгию, задержку жидкости. Для их выявления достаточны тщательно собранный анамнез и внимательный осмотр. Для устранения побочных эффектов может потребоваться временное снижение дозы либо временная отмена соматропина.

Горизонтальные табы

Описание

Инсулинподобный фактор роста-1 – гормон, регулирующий процесс роста, развития и дифференцировки клеток. По своей химической структуре схож с инсулином. Инсулиноподобный эффект гормона заключается в участии обмена глюкозы в организме. Синоним – СОМАТОМЕДИН С, т.к. является посредником соматотропного гормона. ИФР-1 был открыт в 1978 году и успешно применялся в спорте, но через 10 лет были обнаружены побочные эффекты приема такого препарата – поражение печени и селезенки и канцерогенность. Интересным является факт, что пигмеи (самый маленький народ на Земле) имеют такой рост из-за врожденной устойчивости к воздействию ИФР-1.

Клиническая значимость анализа заключается в определении причины нарушения роста (замедление или ускорение) ребенка. Основным гормоном роста принято считать соматотропный гормон, однако он может оказывать свой эффект только при вступлении в реакцию с ИФР-1. Количество этих двух гормонов взаимосвязано: низкая концентрация ИФР-1 свидетельствует о недостаточности СТГ. Нормальный уровень ИФР-1 – строгое свидетельство против дефицита СТГ.

ИФР-1 является диагностическим критерием акромегалии (гигантизм): уровень гормона в крови будет увеличен постоянно , в отличие от СТГ. Анализ необходим для установки причины нанизма (карликовости), так как возможен дефицит ИФР при нормальном уровне СТГ. Также отображает эффективность проводимой терапии при обоих заболеваниях.

Инсулиноподобный эффект гормона заключается в участии обмена глюкозы в организме.

Повышенная концентрация ИФР-1 становится фактором риска развития онкологических заболеваний по причине сдерживания апоптоза – запрограммированной гибели поврежденных клеток.

Уровень ИФР-1 в крови увеличивают: инсулин, андрогены, эстрогены, стероидные гормоны. Глюкокортикоиды – снижает уровень ИФР-1.

Причины изменения количества ИФР-1 подразделяют на две группы:

ПЕРВИЧНЫЕ:

Генетические заболевания;

Заболевания гипоталамо-гипофизарной системы.

ВТОРИЧНЫЕ:

Голодание;

Патология печени, надпочечников;

Сахарный диабет;

Прием гормональных препаратов.

Показания

Показания к назначению:

Диагностика нарушений роста;

Контроль лечения акромегалии и нанизма;

Оценка изменений обменного статуса.

Интерпретация результатов

Инсулиноподобрый фактор роста 1 или соматомедин - необходим для роста ребенка, у взрослых выполняет роль анаболического гормона.

Синонимы: insulin like growth factor-1, somatomedin C, IGF-1.

Инсулиноподобрый фактор роста - 1 - это

гормон, по структуре похож на инсулин. Вырабатывается в печени под действием гормона роста. Одновременно воплощает функции гипофиза.

Стимуляторы синтеза

СТГ - гормон роста
белковая пища

В отличие от гормона роста, который попадает в кровь в большем количестве ночью, концентрация ИФР-1 стабильна. Выделяется всю жизнь, а не только в периоды активного роста.

Эффекты

инсулиноподобный фактор роста - 1 - основной первичный медиатор гормона роста в тканях, без него СТГ «не работает»
стимулирует рост и развитие клеток, особенно скелетных мышц, хрящей, костей, печени, почек, нервных волокон, стволовых клеток , легких
замедляет запрограмированную гибель клетки (апоптоз)
активирует рецептор (в 10 раз слабее самого инсулина) - поступает внутрь клетки, создает энергетический резерв
защищает сердце от старения, увеличивает “работоспособность” и способность кардиомиоцитов делится

Симптомы недостатка и избытка ИФР-1 такие же как и у СТГ.

Продолжается исследование роли ИФР-1 в онкологии. Несколько клинических испытаний показали большую вероятность появления опухолей у лиц с повышенным уровнем соматомедина.

Симптомы дефицита

при недостатке инсулиноподобаного фактора роста у детей низкий рост, медленное физическое и психическое развитие, сниженный мышечный тонус, кукольное лицо, отсутствие полового созревания
у взрослых - , снижение мышечной массы, изменения в

Симптомы избытка ИФР-1

увеличение лицевых костей, особенно нижней челюсти и надбровных дуг
увеличение кистей рук и стоп (становятся маленькими перчатки, обувь)
повышенная потливость, усталость, головная боль
боли в суставах
увеличение внутренних органов (сердца, )
нарушение нюха и зрения
снижение полового влечения и эрекции (у мужчин)
нарушение толерантности к глюкозе и сахарный диабет
у детей - очень высокий рост

Особенности анализа

Сдают кровь для анализа на ИФР-1 в утренние часы (7-10 часов), натщесерце, после 8-12 часов голодания. Можно пить не газированную воду. Запрещено курить и пить алкоголь! По возможности отказаться от приема лекарственных препаратов (кроме жизненно важных). Накануне и в день взятия крови запрещено заниматься физическими упражнениями.

Уровни гормона зависят от возраста и пола.

Анализ не заменяет исследование гормона роста!

Показания

заболевания и состояния с избытком или дефицитом гормона роста
низкий или очень высокий рост у ребенка
увеличение отдельных частей тела у взрослого и изменения внешности
несоответствие косного возраста паспортному
оценка функции гипофиза
оценка успешности лечения препаратами гормона роста

Норма, мг/л

мальчики
- 0-2 года - 31-160
- 2-15 лет - 165-616
- 15-20 лет - 472-706
девочки
- 0-2 года - 11-206
- 2-15 лет - 286-660
- 15-20 лет - 398-709
мужчины и женщины
- 20-30 лет - 232-385
- 30-40 лет - 177-382
- 40-50 лет - 124-310
- 50-60 лет - 71-263
- 60-70 лет - 94-269
- 70-80 лет - 76-160

Норма инсулиноподобного фактора роста - 1 в крови не определена международными стандартами, поэтому зависит от методики и реактивов, применяемых в лаборатории. В бланке лабораторного исследования норма написана в графе – референсные значения.

Дополнительные исследования

- ( , ), ( , )
глюкоза
- ТТГ, св. Т4

Что влияет на результат анализа?

повышают ИФР-1 - белковая пища, физические упражнения, стресс, молочные продукты, парентеральное питание,
снижают соматомедин - высокие дозы эстрогенов, ксенобиотики, беременность (в первом триместре - ниже нормы на 30%, во втором - на 20%, в третьем - постепенное повышение), ожирение, менопауза, воспаление

Причины снижения

ИФР-1 снижен при дефиците соматотропного гормона гипофиза (гипофизарный нанизм), при заместительном введении гормона роста уровни ИФР-1 приходят в норму
синдром Ларона - нечувствительность к СТГ на уровне ИФР-1, в крови повышен СТГ, а соматомедин снижен
мутация рецепторов к СТГ (SHP2 и STAT5B)
нервная анорексия и голодание
дефицит белка в пище при некоторых экстремальных диетах
хронические заболевания печени и почек
мальабсорбция - нарушение всасывания питательных веществ в кишечнике (например, при хроническом панкреатите, после операций по удалению части кишечника)
сниженная функция щитовидной железы (гипотиреоз)

Причины повышения

акромегалия - опухоль гипофиза (реже других органов), выделяющая гормон роста
гигантизм - повышенная секреция СТГ в детском возрасте, до закрытия зон роста костей
гиперпитуитаризм - повышенная функция гипофиза с выделением гормонов

Факты

синтетический аналог ИФР-1 (мекасермин), используют для лечения отдельных форм карликовости
ИФР-1 - индикатор среднего уровня СТГ
состоит из 70 аминокислот в виде простой цепи, молекулярный вес 7,649 Да.
время полураспада свободного ИФР - 10 минут, связанного с рецепторами - 12-15 часов
минимальные уровни соматомедина у детей до 5 лет и лиц пожилого возраста

ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1 was last modified: Ноябрь 23rd, 2017 by Мария Бодян